臭氧发生器在制药厂GMP中的应用
我国GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比，臭氧灭菌有许多特点，因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有：①对管道容器的灭菌；②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；③对原辅助材料和工作器具的灭菌；④对密闭空间的灭菌；⑤对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧发生器灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。
美国食品药品管理局于1962-1963年制定和颁发了第一部《药品生产质量管理规范》（GMP）至今，美国实施GMP已有近40年的历史并在实践中做了几次修订。我国卫生行政部门在1985年实施《药品管理法》以后，于1988年根据《药品管理法》规定，卫生部组织有关专家起草并颁布了我国第一个《GMP》条例，即《药品生产管理规范》作为正式法规。然而，这个《规范》比较原则。又于1990年卫生部又组织了有关专家起草了《实施细则》。于1990年，决定将《规范》和《实施细则》合并，编成《药品生产质量规范》修订本，并于1992年12月28日颁布。根据多年来在我国推行GMP和药品监督的实践，加上国际上实施GMP在建立统一组织机构执法方面经验，我国于1998年根据国务院指示，改革并统一了药品监督的机构，新组建了国家药品监督管理局。该局安全监督司又专门设立了药品生产监督处，该处具体负责GMP执法工作。同时国家药品监督管理局又于1999年新颁布了《药品生产质量管理规范（GMP1998年版）》并制定了附录。该局又印发了《药品GMP认证管理办法》和《药品GMP认证工作程序》。GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家GMP认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视GMP的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在我国GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了做到药品的菌检合格：
① 要求药品生产和环境是合格的，不同剂型药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别（表1）
② 1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体要求（表2）
③ GMP对无菌药品的具体要求（表3）
表1 不同剂型及工序的洁净度要求
| 洁净级别 | 适用剂型及工序 | | 100级 | 不灭菌药品的灌封、分装、冻干、压塞、内包材处理；无菌原料药精烘包的暴露工序；可灭菌大针剂（≥50ml）灌封 | | 1万级 | 可灭菌针剂稀配、过滤、小针灌封，内包材处理；不灭菌药品灌装前需除菌过滤的配制，滴眼剂配制、灌装 | | 10万级 | 不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并、非低温提取；深部外用药；可灭菌针剂浓配 | | 30万级 | 可灭菌口服液的暴露工序；口服液固体制剂；表皮外用药；一般 |
|
表2 洁净室（区）空气洁净度级别
| 洁净度级别 | 尘粒允数/立方米 | 微生物允数 | | ≥0.5um | ≥5um | 浮游菌/立方米 | 沉降菌/皿 | | 100级 | 3,500 | 0 | 5 | 1 | | 10,000级 | 350,000 | 2,000 | 100 | 3 | | 100,000级 | 3,500,000 | 20,000 | 500 | 10 | | 800,000级 | 10,500,000 | 60,000 | - | 15 |
|
表3 新版GMP对无菌药品的要求（无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂）
| 终灭菌药品 | 100级或10,000 级背景下的局部100级 | 大容量注射剂(≥50毫升)的灌封 | | 10,000级 | 注射剂的稀配、过滤，小容量注射剂的灌封，直接接触药品的包装材料的终处理。 | | 100,000级 | 注射剂配浓或采用密闭系统的稀配 | | 非终灭菌药品 | 100级或10,000级背景下的局部100级 | 灌装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的灌封、分装和压塞，直接接触药品的包装材料的终处理的暴露环境。 | | 10,000级 | 灌装前需除菌滤过的药液配制轧盖,直接接触药品的包装材料。 | | 100,000级 | 后一次精洗的低要求。 |
|
水消毒无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：
为了达到上述要求，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中的一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法，都要达到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段，人们对它的要求更严而且更为省事易行，否则就难以立足。所以说，GMP验证对臭氧灭菌提出了严格要求。
